Заведующий лабораторией
Основные направления научной деятельности
Лаборатория работает на стыке молекулярной иммунологии, генетики, биотехнологии и медицины. Основные интересы и направления деятельности лаборатории:
• изучение роли цитокинов и запускаемых ими сигнальных каскадов, в контексте воспалительных, аутоиммунных заболеваний и рака на мышиных моделях;
• создание с помощью технологий обратной генетики уникальных модельных организмов для биомедицинских исследований, которые позволяют моделировать такие заболевания человека, а также отрабатывать на этих моделях новые концепции терапии;
• изучение функционального и фенотипического разнообразия миелоидных клеток, а также иммунометаболических изменений макрофагов при воспалении.
Основные научные достижения
Предшественник лаборатории молекулярных механизмов иммунитета возник в 1986 г. от слияния двух научных групп из знаменитой лаборатории Георгия Павловича Георгиева под названием Временный научный коллектив «Экспрессия эукариотических генов». Главным направлением для исследований стало изучение иммунобиологии цитокинов, в первую очередь Фактора некроза опухолей (TNF).
Уже в 1985-1987 гг. научной группе удалось попасть на «мировую карту» исследований по TNF, благодаря работам по молекулярной генетике – так, сотрудники лаборатории одними из первых охарактеризовали геномные локусы человека и мыши, в которых располагались гены TNF и его ближайшего «родственника» - лимфотоксина (TNF-beta). Эти исследования проводились совместно с сотрудниками соседнего института (ИБХ) – В.Г. Коробко, В.Н. Добрынина, а позднее – в рамках международного сотрудничества с учеными из Лозанны (В. Йонгенил), Бостона (Дж. Строминджер), Базеля (М. Штайнметц) и - другими.
В начале 90-х, при поддержке благотворительной организации Cancer Research Institute была создана Российско- Американская лаборатория по исследованию цитокинов, что позволило сотрудникам лаборатории работать и в России, и в США по одним и тем же общим проектам. В этот период лаборатория сначала получила название Лаборатории молекулярной иммунологии, а позднее – Лаборатории молекулярных механизмов иммунитета.
С середины 90-х, благодаря сотрудничеству с К. Раевским и его учениками, главной «компетенцией» лаборатории стало создание и изучение новых мышиных моделей для фундаментальных и доклинических исследований. В те годы были получены приоритетные данные по структуре и транскрипционной регуляции трех генов локуса TNF/LT мыши и человека. Были созданы уникальные панели нокаутных мышей, позволяющие регулируемо отключать эти гены в выбранных клетках иммунной системы. На основании изучения этих животных моделей получены новые данные о физиологических функциях TNF и LT, как в организме с нормально функционирующей иммунной системой, так и при патологиях, связанных со сверхпродукцией TNF.
Кроме того, изучалась связь этих цитокинов с раком, в частности, в экспериментальной модели химически-индуцированного рака кожи. Было установлено, что гиперэкспрессия LT может приводить к развитию рака печени и инволюции тимуса. Была выяснена роль TNF и LT, производимого В-клетками, в развитии рака и его резистентности к терапии, а также в контроле архитектуры лимфоидных органов. Впервые была описана невырожденная функция растворимого LT, производимого различными клетками иммунной системы, в регуляции иммунного гомеостаза кишечника, в частности, в контроле состава микробиоты, а также в регенерации печени.
Установлены невырожденные функции TNF, продуцируемого Т-лимфоцитами и макрофагами, в контроле инфекций и развитии аутоиммунных заболеваний. Макрофаги, клетки врожденной иммунной системы, играют важную роль не только в регуляции воспаления, но и в поддержании тканевого гомеостаза. Характерная особенность макрофагов заключается в их высокой функциональной пластичности. В зависимости от фенотипа и происхождения они могут выполнять как регуляторные свойства, так и способствовать развитию воспаления и усугублять течение заболевания. В частности, была показана их роль в воспалительных, аллергических, метаболических и аутоиммунных заболеваниях. В последние годы сразу несколько задач лаборатории связаны с изучением поляризации и метаболизма макрофагов, что в перспективе может быть использовано в качестве потенциального терапевтического подхода.
Были созданы другие уникальные животные модели для биомедицинских исследований, в частности, мыши с полной и регулируемой инактивацией IL-6 в миелоидных клетках, мыши с гуманизацией TNF и его рецептора, которые позволяют моделировать аутоиммунные и раковые заболевания человека, а также отрабатывать в них новые концепции терапии.
В лаборатории также разработаны и испытаны в животных моделях биоинженерные прототипы лекарственных средств нового поколения, основанные на биспецифичных антителах. В 2021 году при непосредственном участии сотрудников лаборатории в ИМБ РАН был реализован проект модульного вивария, на базе которого теперь проводятся основные исследования на генетически-модифицированных мышах.
Международные научные связи
Prof. Alexei Tumanov, University of Texas, San Antonio, USA.
Prof. Sergei Grivennikov, Fox Chase Cancer Center, USA.
Prof. Stefan Rose-John, Institute of Biochemistry, Christian-Albrechts-Universität, Kiel, Germany.
Prof. Yaojiong Wu, The Shenzhen Key Laboratory of Health Sciences and Technology, Graduate School at Shenzhen, Tsinghua University, China.
Prof. Jean Luc Davingon, Centre of Rheumatology INSERM, Toulouse, France.
Prof. Andreas Radbruch, German Rheumatism Research Center, Berlin, Germany.
Prof. Peter Backx, York University, Toronto, Canada.
Prof. Kerim Mutig, Charité University Medicine, Berlin, Germany.
