Заведующий лабораторией
Основные направления научной деятельности
Научные интересы лаборатории сосредоточены главным образом на исследованиях фундаментальных механизмов процессов, лежащих в основе ряда социально значимых вирусных и бактериальных инфекций и поиске новых эффективных средств борьбы с последними. Среди них инфекции, вызываемые вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита С (ВГС), герпеса простого (ВГП), гриппа, а также Mycobacterium tuberculosum (ТБ). В лаборатории проводится клонирование и получение ключевых рекомбинантных белков этих патогенов, исследуются их физико-химические свойств, механизмы действия, и их взаимодействия с компонентами клеток-мишеней и влияние инфекции на нарушения метаболизма клетки-хозяина (окислительный стресс, блокирование передачи сигнала и т.д.). Существенное место занимает также химический синтез потенциальных противовирусных препаратов и оценка их эффективности на вирусных ферментах и соответствующих клеточных моделях.
Основные научные достижения
• Создана экспериментальная система (клетки гепатомы человека), моделирующая начальную стадию инфекции ВГС, сопровождающуюся окислительным стрессом (ОС) и активации систем защиты от последнего. Показано, что экспрессия пяти из девяти вирусных белков вызывает ОС и активируют сигнальный путь Nrf2/ARE, вызывающий экспрессию ферментов защиты от ОС. В активации системы защиты от ОС принимают участие протеинкиназа С, казеинкиназа II и фосфатидилинозитол-3-киназа. Выявлены домены белка капсида ВГС, отвечающих за индукцию ОС в клетках печени, идентифицирован ряд клеточных ферментов, продуцирующих активные формы кислорода
• Синтезированы новые физиологически активные аналоги биологических полиаминов спермина и спермидина, модулирующих активность ключевых ферментов их метаболизма в различных клеточных и животных моделях.
• Установлено, что долговременная репликация вируса гепатита С в клетках гепатомы человека приводит к изменению уровней экспрессии и внутриклеточной активности ключевых ферментов метаболизма полиаминов, следствием чего является снижение внутриклеточных концентраций спермина и спермидина.
• Синтезирован и охарактеризован ряд замещенных бензогидроксамовых кислот, обладающих высокой и селективной анти-ВГС активностью. Предполагается, что для этих соединений мишенями являются белки клетки-хозяина. Среди них матриксные металлопротеиназы (MMP) 2 и 9, участвующие в процессинге цитокинов, и гистондеацетилаза 6 (HDAC6), играющая роль в процессах посттрансляционной модификации ряда клеточных белков, необходимых для различных стадий жизненного цикла ВГС
• Получены соединения, способные одновременно ингибировать обратную транскриптазу и интегразу ВИЧ - метиленбисфосфонаты (МБФ), специфично ингибирующие пирофосфоролитическую активность обратной транскриптазы лекарственно-устойчивых штамов ВИЧ, и восстанавливающие, таким образом, чувствительность последних к терапевтическим агентам.
• Разработаны рациональные методы синтеза новых аналогов нуклеозидов, подавляющих рост как чувствительного, так и резистентного к антитуберкулезным препаратам первой линии штаммов Mycobacterium tuberculosis.
• Получен ряд новых высокоспецифичных ингибиторов репликации ВГС, ВИЧ, ВГП и гриппа, специфичных в отношении вирусных ферментов.
Международные научные связи
• Dr Birke Bartosh, Inserm U1052, Cancer Research Center of Lyon, University of Lyon, France, исследования процессов, вызываемых инфекцией вируса гепатита С.
• Dr Maria Issagouliantis Department of Molecular Biology, Tumor and Cell Biology, Karolinska Institutet, Stockholm, Швеция, исследования процессов, вызываемых инфекцией вирусов гепатита С и иммунодефицита человека.
• Prof JoukoVepsalainen School of Pharmacy, University of Eastern Finland, Biocenter Kuopio, Kuopio, Финляндия, исследования метаболизма биогенных полиаминов.
• Prof. Daniela De Biase Sapienza University of Rome Department of Medico-Surgical Sciences and Biotechnologies, Latina, Италия, механизмы пиридоксалевого катализа.
• Prof Piet Herdewijn, Medicinal Chemistry, Rega Institute for Medical Research, KU Leuven, Leuven, Бельгия, исследования антивирусной и антибактериальной активности синтезированных в лаборатории соединений.
• Dr Leonid B. Margolis Eunice-Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, США, исследования антивирусной и антибактериальной активности синтезированных в лаборатории соединений.
• Prof Katherine L. Seley-Radtke Department of Chemistry & Biochemistry, University of Maryland, Baltimore, США, исследования антивирусной и антибактериальной активности синтезированных в лаборатории соединений.
