Заведующий лабораторией
Основные направления научной деятельности
Лаборатория специализируется на исследованиях различных типов программируемой гибели клеток (ПГК) - апоптоза, некроптоза, аутофагии, ферроптоза и митотической катастрофы – и их взаимодействий в норме и при таких патологиях, как онкологические заболевания:
• Физиологическая роль белков-регуляторов разных форм ПГК.
• Взаимная регуляция разных типов ПГК при действии противоопухолевых препаратов.
• Белки-регуляторы ПГК (каспазы, белки семейства Bcl-2, p53) как мишени при противоопухолевой терапии.
• Механизмы устойчивости опухолевых клеток к химиотерапевтическим и таргетным противоопухолевым препаратам.
Основные научные достижения
• Программируемая гибель клеток участвует в регуляции эмбрионального развития высших организмов, обеспечивает генетическую стабильность клеток и элиминирует как выполнившие свои функции, так и поврежденные клетки организма. В настоящее время Номенклатурный Комитет по исследованию гибели клеток признал наличие более 10 типов ПГК. Нарушения ПГК ассоциируются с патогенезом ряда заболеваний, а эффективность их запуска играет важнейшую роль при терапии этих заболеваний, в том числе и онкологических. При развитии опухолевых заболеваний в результате отбора злокачественных клонов часто происходит блокирование одного или нескольких типов ПГК, однако запуск других путей может способствовать успешной терапии.
• В Лаборатории механизмов гибели клеток было показано, что при повреждениях ДНК в опухолевых клетках происходит митотическая катастрофа, которая является предстадией гибели. Клетки после митотической катастрофы могут умереть по механизму апоптоза, аутофагии или некроптоза, при этом блокирование первых двух путей усиливает последний. В чувствительности опухолевых клеток к разным формам ПГК важную роль играют митохондрии, поддержание целостности которых зависит от митохондриальных белков контроля качества (МБКК). Исследования тканей пациентов с аденокарциномой легких продемонстрировали, что во время прогрессирования этого заболевания уровни МБКК могут изменяться и способствовать адаптации раковых клеток к микроокружению и стрессам. На основании сигнатуры МБКК и клинико-патологических характеристик больных была построена и проверена номограмма для прогнозирования общей выживаемости пациентов на 1, 3 и 5 лет. Также нами создано программное обеспечение «OncoPredict» для прогнозирования эффективности лечения пациентов с аденокарциномой легких.
• Важным аспектом исследований является изучение возникновения устойчивости опухолевых клеток к терапии. Для детального анализа таких процессов был разработан системный подход на основании набора методов, который позволяет разобраться, изменяется ли чувствительность клеток к запуску гибели или меняются ли скорость пролиферации и уровень метаболизма. Исследование устойчивости к таргетному препарату, стабилизирующему онкосупрессорный белок р53, выявило возникновение мутации в гене этого белка. Такая мутация меняет способность р53 запускать транскрипцию его генов-мишеней, что приводит к подавлению гибели клеток, ускорению пролиферации и усилению их нечувствительности к химиотерапевтическим препаратам. Такая мутация также была обнаружена у пациентов с различными типами опухолевых заболеваний.
• В лаборатории была получена генно-модифицированная мышь, нокаутная по одному из генов каспаз. Впервые в мире было обнаружено, что нокаут одной из каспаз может приводить к потере фертильной функции у самок млекопитающих.
• Сотрудники, аспиранты и студенты лаборатории являются победителями и призерами конкурсов «Наука будущего – наука молодых», конкурсов молодых сотрудников в МГУ имени М.В. Ломоносова, обладателями золотых медалей РАН.
Международные научные связи
Associate Prof. Maria V. Turkina, Linköpings Universitet, Linköping, Sweden.
Dr. Vladimir Gogvadze, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
Prof. Inna Lavrik, Otto von Guericke University, Magdeburg, Germany.
Prof. Boris Skryabin, University of Münster, Münster, Germany.